1、備案申請表填報需要注意哪些問題？
答：備案申請表是重要的申報材料之一。根據(jù)工作實踐匯總常見問題如下：
1）備案公示信息是直接從申請表中抓取，無法修改，請重點關注藥品名稱、規(guī)格、批準文號、上市許可持有人及地址、生產企業(yè)及地址、備案內容等項。
2）第5項申請事項分類：根據(jù)已發(fā)布的變更指導原則分類申報，關聯(lián)變更的事項需同時選中。
3）第20項備案的內容：此項為國家局網(wǎng)站直接公示的內容，填寫時請仔細核對，內容應表述全面并清晰準確，以變更有效期或包裝材料為例：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規(guī)定修訂；本品在雙鋁泡罩基礎上增加鋁塑泡罩包裝，說明書和包裝標簽按規(guī)定修訂。
4）第28項注冊申請人與第29項生產企業(yè)均需要填寫，簽字蓋章處不可空缺。
5）上傳蓋章后的申請表掃描件，數(shù)據(jù)核對碼應與網(wǎng)上填報的一致。
2、省局備案類變更，在國家局網(wǎng)站查詢到已被公示是否可以立即實施？
答：根據(jù)國家局和省局有關藥品上市后變更管理的有關規(guī)定，對于備案申請，省局自簽收之日起5日內對備案信息進行核對并予以公示，并規(guī)定自備案完成之日起30日內完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗（現(xiàn)場檢查、抽樣檢驗的時間不計入上述時限），因此存在已被公示的備案因未通過審查而被取消的情況。持有人應當充分發(fā)揮主體責任，對已公示的變更進行風險評估，決定實施的時間點并承擔相應的責任。
3、化學藥品部分微小變更是否僅對變更后1批樣品進行檢驗即可，無需進行工藝驗證？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》將變更分為微小、中等、重大，雖然是基于變更對產品的影響，但不同品種千差萬別，不能一概而論。指導原則規(guī)定的研究驗證工作是最低要求，持有人應充分發(fā)揮主體責任，根據(jù)具體情況具體分析。
4、《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規(guī)定，某些中等變更提供1～3批檢驗報告，請問具體應該提供幾批？
答：由于變更的復雜性等原因，指導原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍；持有人應根據(jù)產品的特點及變更復雜程度等情況進行綜合確定。若產品屬于高風險或變更情形較復雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應地需提供驗證3批樣品的檢驗報告。
5、化學藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批。可根據(jù)產品特點進行確定，但應不低于指導原則要求。指導原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。
6、中等變更一般需提供不少于3個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據(jù)，不提供3個月的數(shù)據(jù)？
答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。
7、中等變更要求進行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？
答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應包括質量標準中規(guī)定的溶出度檢查介質，具體可參考相關指導原則的規(guī)定。
8、變更制劑原料藥供應商申請事項，需提供新產地原料藥的哪些證明性文件？
答：需提供新產地原料藥效期內的批準證明性文件（如注冊批件、再注冊批準通知書、與制劑共同審評審批結果截圖等）、生產證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產許可證）及出入廠檢驗報告等。
9、變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多個規(guī)格，是否對每個規(guī)格均進行研究？
答：同品種多規(guī)格產品，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致，可選擇某個有代表性的規(guī)格進行研究，需同時提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，可以對每個規(guī)格均進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規(guī)格進行研究。
10、變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多種內包材，是否對每種內包材產品均進行研究？
答：同品種多包材產品，應對每種包材進行研究。若僅對一種包材的產品進行研究，則應提供充分的分析與風險評估資料，證明所研究包材具有代表性；若無法提供評估資料，則應在備案表中備案的內容（第20項）明確包材種類，表明本次變更原料藥供應商僅涉及該種包材產品。
11、變更制劑原料藥供應商申請事項，制劑有關物質和含量等關鍵質量屬性的檢測方法是否需要進行方法學驗證或確認？
答：若檢測方法適用于變更后產品，檢測方法無變更，可不進行方法學確認或驗證；若不適用，則建議參考相關指導原則建立新的檢測方法，進行研究驗證，開展對比研究。
12、變更制劑原料藥供應商申請事項，某制劑長期未生產，無變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩(wěn)定性對比，如何進行備案？
答：此種情況在實際中確實存在。指導原則中規(guī)定進行質量和穩(wěn)定性對比的主要目的是為了評價變更前后產品的質量和穩(wěn)定性是否具有一致性。一般應采用產品，對變更前后原料藥和制劑進行對比研究；若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產品進行對比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準確，且與變更后產品有可比性；若無變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)；若無法開展對比研究，則應參考對新產品的要求進行研究申報。
13、某產品生產銷售多年，能否根據(jù)企業(yè)自己收集的不良反應情況等信息，通過備案對說明書相關項目進行修訂？
答：不能。該事項屬于重大變更。
14、原研品說明書對適應癥、用法用量等進行了調整，能否通過省局備案對自制品的說明書進行修訂？
答：不能，該事項屬于重大變更。僅根據(jù)已在我國上市的原研（或參比制劑）最新版說明書修訂安全性信息屬于中等變更。
15、某產品的包裝標簽，修改（包括增加或刪除）商標，是否需要備案？
答：不需要。
16、對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的圖譜？
答：不可以。省局備案目前無法查閱申報CDE的相關資料，此類變更應提供從0月開始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關圖譜。
17、某化學藥品有多種包材，或者多個規(guī)格；延長有效期，是否每種包材、每個規(guī)格均進行研究？
答：同品種多包材產品，需每種包材均進行研究；若僅提供了一種包材產品的數(shù)據(jù)，則表明僅延長該種包材產品的有效期，應在備案表中備案的內容（第20項）明確包材種類。同品種多規(guī)格產品，可以每個規(guī)格均進行研究，也可以參考穩(wěn)定性研究指導原則進行多規(guī)格的穩(wěn)定性研究設計。
18、某產品變更有效期進行備案后，是否還需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？
答：不需要。化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求均明確規(guī)定，提供修訂后的說明書和包裝標簽樣稿及修訂說明，所以產品變更有效期，同時包括了對說明書和包裝標簽的修訂，故無需重復備案。建議在備案表中備案的內容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規(guī)定修訂。
19、某化藥特殊劑型制劑，通過總混增大批量，前面每料的制備工藝不變，是否可以判定為中等變更？
答：根據(jù)指導原則，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產品特點和工藝復雜程度確定的，與增大批量的方法無關。但僅通過總混增大批量，一般認為對產品影響相對較小。
20、某化學藥品的注冊批件中留有作業(yè)，要求對質量標準進行完善（如要求對基因毒性雜質進行研究控制）。企業(yè)進行了相關研究，能否按照變更注冊標準中新增檢驗項目進行備案？
答：不可以。注冊標準的中等變更包括新增檢驗項目，但指導原則明確說明該變更不包括因安全性或質量可控性原因導致的增加檢驗項目。若注冊批件中留有作業(yè)，要求對質量標準進行完善，說明獲批時產品質量控制方面尚存在不足，故該變更應報CDE。
轉自：山東省食品藥品審評查驗中心
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